口蹄疫病毒的免疫主要是依赖T细胞的B细胞应答。感染或免疫机体在外周血液中有中和抗体并能抵抗同型强毒的攻击证实，免疫应答是有B细胞参与的。疫苗接种主要诱导中和抗体的产生。细胞介导的免疫反应作用明显，细胞免疫主要是由一个限制性的病毒亚单位来完成。Parkhouse等证实，初次免疫或感染后，T细胞增殖不明显，二免后亦是如此，但产生高水平的中和抗体。只有经过多次免疫或重复感染才可在血液中检测到T细胞的增殖效应，发现参与CD4细胞反应的只有Th2，而无炎性T细胞、ThJ和细胞毒T细胞的协助。CD8细胞反应持久。Di-marchi等合成了0型毒株的一个蛋白质序列，该序列由VPI的两个抗原片段203-213和141-158氨基酸残基构成，用该片段制苗免疫小牛，可起到部分保护作用，推测该片段诱导的保护作用与T细胞和MHC识别的多肽有关。Bartels等应用特异性单抗的免疫荧光法研究了A5毒株接种犊牛后T细胞的变化，发现CD4+细胞可在体外用同源灭活毒来激发，高浓度的病毒对T细胞增殖起负作用。
