牧原实验室｜罗小舟研究员分享数据驱动的合成生物底盘创制

来源：牧原集团 2024-10-30 16:37:21| 查看：次

　　
　　牧原实验室学术讲座 第八期

　　近日，牧原实验室学术讲座第八期在郑州顺利举行。

　　中国科学院深圳先进技术研究院研究员、合成生物化学研究中心主任罗小舟作为主讲人，分享《数据驱动的合成生物底盘创制》。牧原实验室副主任、生物油脂研究中心负责人徐鹏担任本次讲座主持人。

　　今年的诺贝尔奖给予了AI足够的聚光灯，不仅物理奖颁发给了AI相关的研究，化学奖也将奖杯授予了三位杰出的科学家：大卫·贝克（David Baker）、戴米斯·哈萨比斯（Demis Hassabis）和约翰·江珀（John M.Jumper）。贝克因其在计算蛋白质设计方面的卓越贡献而获奖，而哈萨比斯和江珀则因开发的AlphaFold在蛋白质结构预测领域的开创性工作而共同获奖。

　　数据模型以及AI对合成生物学的推动已经成为不争的事实，中国许多科学家也在这个领域进行着探索。上周末，中国科学院深圳先进技术研究院罗小舟研究员来到牧原实验室，做了题为《数据驱动的合成生物底盘创制》的分享，罗小舟研究员介绍了他与团队是如何用大数据为合成生物研究提高效率的。

　　大模型+机器学习高精度预测酶动力学参数

　　蛋白质是生命的基础分子，而在合成生物学领域，蛋白质也是开展研究的最基础“敲门砖”，找到更有“生产”潜力的酶，对酶进行改造，都需要了解与酶相关的蛋白质的秘密。

　　正是基于此，希望解决合成生物学基础问题的罗小舟研究员将研究的目光对准了用大数据模型研究蛋白质。他意识到，光是用AI预测蛋白质的结构，还不足以撬动后续对酶的深入研究，于是，他对蛋白质在合成生物学领域，提出了三个问题：

　　1 能否从蛋白质的序列预测出其功能和活性？
　　2 能否按需生成或进化出我们所需要的蛋白质？
　　3 是否有一个通用、标准化策略来优化酶或菌株？

　　对此，罗小舟团队提出了，基于预训练大语言模型和机器学习模型的酶动力学参数预测框架(enzyme kinetic parameters prediction framework,UniKP)。

　　该框架仅通过给定酶的氨基酸序列和底物的结构信息，就可以实现多种不同的酶动力学参数的预测，包括酶周转数（kcat）、米氏常数（Km）和催化效率（kcat/Km）。

　　利用这套数据模型，罗小舟团队对200多种链霉菌菌种进行了分析，发现某一种家族的链霉菌具有支持更多天然产物表达的基因簇，进一步成功鉴定出了不同功能的600多种基因（与聚酮化物基因簇共进化的基因）。

　　随后，罗小舟团队搭建了链霉菌自动化操作平台，选用吡咯喹啉醌（PQQ）基因簇作为验证对象，发现在将PQQ引入11株链霉菌野生型和两株工业放线菌后，这些菌株的天然产物产量显著提升，新增化合物至少达16,385种，其中包括36种已知具有抗菌、抗真菌和抗肿瘤等重要应用价值的天然产物。

　　经过实验证明，这个结合了深度学习算法和生物技术的UniKP模型，实现了酶动力学参数准确高效的预测和特定酶的高效挖掘和进化，可以加速酶改造和设计进程，为化学生物学、代谢工程等领域的研究和相关的工业应用，提供了新的解决方案。

　　为茉莉素的生物合成寻找到突破口

　　罗小舟研究员在讲座中还分享了其团队另一成果：在酿酒酵母中重构茉莉素的生物合成途径，建立微生物细胞工厂以实现高效和绿色生产。

　　茉莉素广泛存在于植物体内的脂质激素，被广泛应用于农业上增产提质、抵御虫害，同时其衍生物也被用于化妆品领域，市场潜力巨大。但传统从植物中提取的方法存在着产量低，生产过程复杂的缺陷，并导致茉莉素的价格一直居高不下，无法大规模投入使用。

　　茉莉素在植物中的合成过程较为复杂，通路长，酶促类型多样，还涉及中间产物在不同细胞器间的转运，公认安全的酿酒酵母因含有多种细胞器，被罗小舟团队选择为茉莉素异源从头合成的微生物底盘。

　　首先，该团队遇到的第一个问题是如何让没有叶绿体的酿酒酵母合成α-亚麻酸（α-LeA），该团队通过在酿酒酵母中引入克鲁维酵母来源的FAD，实现α-LeA在酵母的从头合成，又基于代谢通路改造高产α-LeA，产量提升25倍。第二步，该团队在细胞质中打通OPDA的通路，并最终在酵母的过氧化物酶体中合成JA，产量达到9.6mg/L。

　　合成生物学是一门交叉学科，未来，当人工智能、大数据模型的发展与生物、代谢工程等学科更好地结合，相信合成生物学将会迎来更大的发展。

徐鹏教授（左）为罗小舟研究员颁发主讲人纪念证书

　　第八期主讲人

　　罗小舟博士，入选国家高层次人才青年项目。2019年加入中国科学院深圳先进技术研究院任研究员、合成生物化学中心执行主任，深圳市合成生物研究重大科技基础设施副总工艺师，国家生物制造产业创新中心CTO。长期从事基于人工智能和自动化的天然产物合成生物化学及生物制造相关研究，在Nature,Nature Metabolism,Nature Synthesis,Nature Communication,Advanced Sciences,Metabolic Engineering等期刊发表论文超过50篇。孵化成立森瑞斯生物，共计吸引社会资本近3亿，创造了超过200个就业岗位。

牧原实验室学术讲座第八期大合影

　　牧原实验室系列讲座期待为更多人分享合成生物领域相关知识，开拓学科发展，提升学科前沿关注度，促进多学科交流与合作。

　　欢迎关注与交流！

　　实验室简介

　　牧原实验室是由河南省人民政府于2023年6月25日批准成立，由西湖大学和西湖牧原合成生物研究院牵头组建的河南省实验室。

　　牧原实验室面向我国粮食安全等重大战略需求，聚焦合成生物领域科技发展前沿，坚持以科技引领和创新性转化为牵引，开展重大前沿基础研究和关键技术攻关，并致力于建立世界一流的合成生物研究、人才培养基地及产业创新平台，为生物经济和生态环境可持续发展做出突破性贡献，推动国家及中部地区合成生物产业集群高质量发展。

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