动物器官“安”在人身上，世界上最早手术的5人咋样了
来源： 南方都市报 2024-05-30 11:32:10| 查看：
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近日，我国完成世界首例猪到人的临床辅助异种肝移植手术，这也是全球第五例临床异种器官移植手术。目前这五例手术患者最新情况如何？动物器官“安家”到人身上，为人类健康作出贡献的同时，有何突破和挑战？
什么是异种器官移植
随着再生医学的进步与发展，器官移植已成为许多终末期疾病选的治疗方法，但目前供体器官严重短缺是制约器官移植发展的瓶颈。我国每年等待器官移植的终末期器官功能衰竭患者约30万人，能够获得移植机会的“幸运者”仅在2万人左右。异种器官移植，被认为是有希望在未来解决这一难题的重要方法。
异种器官移植，是用手术的方法，将某种属个体的器官或组织移植到另一种属个体的某一部位。科学家在动物身体上培育出新的或直接使用其器官，移植到人体内后，只要人体接受这些“异种器官”而不引起强烈的免疫排斥反应，这种动物就将可能提供源源不断的人体移植器官来源。
异种器官移植，其实是器官移植的“鼻祖”。17世纪，西方就有人尝试用羊的肾脏来救尿毒症患者。1920年，以俄国甫洛诺夫为代表的一些医生为了给患者注入“活力”，将黑猩猩等动物的睾丸切片植入老龄受试者的阴囊。此后十年，据不完全统计，有11000多名医生参与了类似植入手术。
异种器官移植，后来经历了漫长的“破冰期”。基因工程技术全面突破并得到广泛应用后，2021年9月—2022年1月，异种移植进入“快速冰河消融期”。标志性事件就是2022年1月7日，美国马里兰大学医学中心将基因编写的猪心脏移植给了一位心脏病人，使之存活了近两个月。
这一医学突破引发广泛关注，使得“以基因编辑猪为供体的异种移植”成为缓解移植器官短缺的新希望，极大地鼓舞着科研工作者。
世界5例移植手术现状
公开资料显示，目前世界上异种器官人类活体移植手术仅有5例，分别是两例猪心脏移植、两例猪肾脏移植和1例猪肝脏移植。
2022年1月7日，57岁患者大卫·贝内特于美国马里兰大学医学中心接受经基因改造猪心脏的移植手术，这是全球首例将猪来源心脏移植到人类受体的手术。这位患者在生存两个月后不幸离世。
2023年9月20日，58岁的劳伦斯·福塞特在美国马里兰大学医学中心接受转基因猪心脏移植手术，当地时间2023年10月31日，医疗团队宣布其去世。
2024年3月21日，美国哈佛大学麻省总医院医疗团队宣布，他们成功完成人类历史上首例基因编辑猪肾的人类活体移植。62岁的理查德·斯莱曼，多年来患2型糖尿病和高血压，曾于2018年12月接受了肾移植手术，但几年后移植的肾脏又出现衰竭迹象，不得不于去年恢复透析。当地时间2024年5月11日，美国马萨诸塞州总医院宣布，斯莱曼在手术50天后去世，但没有迹象表明其死亡是近期接受移植手术的结果。
武汉大学中南医院OPO（器官获取与分配）科常务副主任周威在接受媒体采访时曾表示，全球首个接受基因编辑猪肾的患者（理查德·斯莱曼）的肾功能在手术后确实有所改善，表明至少在肾脏功能层面上，移植是成功的；患者的存活期虽短，但在一定程度上证明了异种移植技术的可行性，尤其是在克服排斥反应方面。
2024年4月24日，全球第二例活体猪肾移植手术在美国纽约大学格罗斯曼医学院顺利完成，接受手术的54岁女病患，有糖尿病、肾病和结肠癌，还有严重的肾衰、心衰。和第一例基因编辑猪肾移植不同的是，这次她还同时做了心脏、胸腺联合移植，这是人类历史上首次将人工机械心脏和带有猪胸腺组织的猪肾联合进行移植的手术。此前该团队的研究表明，将猪的自体胸腺移植到肾被膜下可诱导T细胞耐受状态，消除细胞免疫反应，并最大限度地减少体液免疫反应。截至目前，该患者暂未表现出器官排斥的迹象，且肾功能良好。
2024年5月17日，安徽医科大学第一附属医院成功将转基因猪肝脏移植到一位71岁男肝癌患者身上，开创了转基因猪异种肝移植的先河。据报道，术后七天后，该患者可以下地行走。
相对于肾脏和心脏，肝脏涉及合成、分解、凝血、解毒和免疫等功能，解剖结构和生理功能更为复杂。因此，基因编辑猪的肝脏还不能完全替代人类肝脏发挥功能，异种肝脏移植技术难度和科学意义更大。该例手术的成功创造了医学史上多个奇迹，包括制定了猪全肝如何植入、免疫抑制剂的使用、异种肝移植围手术期管理等全球标准，使异种猪肝移植进入临床成为可能。
为何选中猪的器官
据悉，起初，异种器官移植，科学家们首选和人类亲缘关系很近的黑猩猩、狒狒等灵长类动物进行临床应用探索。然而，随着研究的深入，科学家发现灵长类动物并不适于作为异种器官供体。主要原因是这些灵长类动物大都属于野生动物，可能将自然界中的微生物传播给人类。同时，狒狒、猴子等动物的器官较小，难以用于成人移植；而黑猩猩属于濒危动物，不适合作为供体对象。
相较而言，体重在80公斤左右的小型猪在多个方面则具有显著优势。作为人类最早驯养的动物之一，猪千百万年来和人类共存，将自然界微生物传播给人类的风险较小。小型猪的器官大小、生理功能等指标和人类比较接近。例如，猪心脏大小、结构、心率都和人类相近；如果将小型猪心脏和人类心脏放一块，普通人很难区分。目前对猪细胞进行基因编辑，已是一项相对成熟的技术，并且猪是多胎动物，繁殖能力较强，易于规模饲养。因此，目前小型猪被公认为异种器官移植最为理想的供体。
异种移植面临的风险
其实，异种器官移植临床手术面临诸多困难和挑战，除了免疫排异反应等科技难题之外，社会上对异种器官移植的伦理边界和相关立法还存在巨大争议。
免疫排斥是异种移植面临的首要问题。交换组织、器官的物种之间的距离越远，排斥问题越大，解决起来越难。它包括三种情况：超急性排斥反应，发生在术后数分钟至24小时内，必将导致移植失败；急性排斥反应，发生在术后数天至数月内；慢性排斥反应，发生在术后数月至数年。
异种器官移植存在跨种适配的问题。医用猪内脏是否能够与人的机体一直保持大小尺寸合适？功能可否与人体适配？以猪肾为例，猪肾排尿量惊人，不仅需要患者大量饮水，还容易导致其脱水。猪肾移植后患者可能容易出现酸碱失衡或电解质异常，需要定期监测和及时调整。此外，猪肾产生的促红素仅适用于猪体，患者需定期补充人体促红素以避免贫血。而对于猪心脏移植来说，其是否能满足人类行动和运动需求也尚待研究。
跨物种感染则是另一个严重问题。现在已知猪体内带有的人—非人动物互传的微生物有18种，还有其他细菌和寄生虫，而病毒感染的问题更为麻烦。许多病原可以通过供体猪的培育过程排除，但有一种猪内生逆转录病毒PERV（Porcine Endogenous Retrovirus）存在于猪的每个细胞，并插入猪的遗传物质DNA内。现在人们已知猪身上存在有至少三种内生逆转录病毒，但它们对猪无害。全球第一例猪肾移植手术中，斯莱曼接受的移植猪肾，就被敲除了与PERV有关的基因。但在全球首例猪心移植患者的尸检中，科学家发现了猪巨细胞病毒存在的迹象。
复旦大学上海医学院副院长、上海市器官移植重点实验室主任朱同玉教授表示，“虽然科学家对于前期猪的培育、手术前的病毒检测筛查等，目前已有很成熟的技术手段。但猪体内的病毒有很多种，是否还存在未知的病毒，移植后又会不会在人体内不同环境下被激活，目前还不清楚。”
异种移植还面临着伦理争议。有人会忌讳动物器官，认为可能产生“非人”现象。武汉大学中南医院心血管病医院院长、心外科专家刘金平此前表示，“如果将动物的肾脏、肝脏、肺等器官也用于人体的器官移植，那么未来我们将如何界定这个人的属性呢？我们人类能否接受这种改变？”
华科大同济医学院附属同济医院器官移植研究所副所长陈刚表示，器官移植后，猪的基因是否会“污染”人的基因亦需要关注。移植的器官接通血管后会参与人体循环，与人体发生细胞层面的互动，甚至可能发生基因嵌合，这可能引发潜在的遗传风险。
离大规模临床还有多远
尽管人类已有了异种移植的实际应用，但临床研究仍旧处于停滞状态。目前，美国的4例手术案例都是基于美国食品和药物管理局（FDA）“同情使用”规则下进行的。该规则适用于患有严重或危及生命疾病的患者，在不能通过已上市药品或入组临床试验的方式获得有效治疗时，可使用未经上市审批的研究性药物或治疗手段。
而我国近期进行的猪肝脏移植手术案例，则是患者在介入等治疗无效、肝脏随时可能出现破裂的情况下，基于同情及无伤害紧急的原则，充分征得家属和患者知情同意，安徽医科大学第一附属医院分别召开学术委员会、临床新技术伦理委员会、器官移植伦理委员会及动物伦理委员会，同意开展该例移植研究。
在异种移植领域，中美两国的研究走在前列。但总体来说，目前的异种器官移植的技术成熟度还未到可以快速、大规模应用于临床的标准。目前，全球尚未有正式获批临床试验的异种大器官移植项目。根据美国监管机构的相关标准，正式获批临床试验，需要至少在连续6例的动物实验中，4例存活时间达半年或一年以上。
华科大同济医学院附属同济医院器官获取组织首席顾问陈忠华对此表示，不能盲目地、一下子将异种移植推上临床，仍要大量开展动物试验，以解决研究中的新问题。美国已有团队取得了连续5例动物试验受体存活半年以上的结果。我国目前还达不到这样的技术水平。
异种器官移植给人类移植器官的短缺带来了希望，但仍有诸多问题待解。陈忠华表示，正如抵达月球是太空旅行的第一站一样，异种移植还要经过严格的I期、II期、Ⅲ期临床观察，才能真正步入临床应用阶段。
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