《美国药典》中有三分之一以上的药物为水难溶性药物，目前约有40%药物因溶解度问题而使用受限。不管是人用药，还是兽用药，都有一部分药物面临难溶的问题。当制剂“大咖”拿到一个新药时，第一时间考虑的一定是此药的溶解性如何。兽药常见的氟苯尼考、地美硝唑、甲氧苄啶、阿苯达唑、伊维菌素等等这些都是典型的难溶性药物。
提高难溶性药物的溶解度有什么意义？
最直观的就是使用更方便了，过去只能拌饲料的，现在直接加到饮用水里面就好了，特别是畜禽生病不吃料的时候，通过饮水给药很快达到治疗目的。
这是看得到的，其实还有看不到的、隐含在背后的重大意义——通过提高溶解度，进而提高了生物利用度，这意味着疗效的提高。这才是终极目标。
什么是生物利用度？为什么提高溶解度能够提高生物利用度和疗效？
生物利用度，就是药物吸收进入血液循环的程度和速度。比如抗生素药物，是通过血液的流动把它们运送到身体各个器官进行杀菌的，但如果药物吸收进入血液的速度慢了，浓度低了，是不是意味着达不到杀菌浓度了？
那这个口服药物本来是吃到胃肠道的，又怎样被吸收到血液里面去的呢？吃进去的固体药物，它们首先溶解到胃肠液里，在液体里以极小的化学分子存在，小到什么程度？小到肉眼看不见，小到纳米级别，这样才能一个个地穿透胃肠道的粘膜，进入微血管，汇集到血流里。难溶性药物，如果溶不入胃肠液里，尽管是一颗颗细粉，但在微观的世界里，它们已经俨然是一个个“庞然大物”，体积太大无法穿透胃肠黏膜被吸收，最后，随着粪便被排出体外了。或溶解得太慢，还没来得及被吸收就随着胃肠蠕动随粪便排出去了。
所以：提高难溶性药物溶解的速度和程度，进而能提高吸收的速度和程度，进而提高生物利用度，最终提高疗效。
当然，也并非所有药物只要溶解了就吸收了，也存在一些“高溶解、低透膜性”的，比如氨基糖甙类的抗生素，庆大霉素不溶解，即使通过成盐方式把它制成水溶的硫酸庆大霉素，它仍然还是无法穿透胃肠黏膜实现吸收。因为它们属于“低透膜性”药物。所以它们口服给药仅适合用于肠道杀菌，不能用于全身感染的治疗，全身治疗必须打针才可以。
总而言之，对于没有“低透膜性”缺陷的药物，只要提高溶解度了，就能实现提高吸收和利用度。
常见的提高难溶性药物溶解度的方法和应用有哪些？
01、调节PH值
调节PH值，增加可解离的弱酸、弱碱药物的解离度是一种简单有效而常用的增溶方法之一。比如：恩诺沙星不溶于水，通过调节恩诺沙星在水溶液中的PH至酸性或碱性都可以实现溶解澄清的目的。但是，有些药物通过这个方法实现溶解是不科学的。比如阿莫西林，有些兽药厂通过添加碳酸氢钠、碳酸钠助溶的方法来制备阿莫西林可溶性粉。阿莫西林属于β-内酰胺类抗生素，过酸、过碱环境中都易遭到水解破坏失效，而碳酸钠、碳酸氢钠为碱性物，提高溶液的PH，则加快了阿莫西林的水解破坏及过敏性物质的产生，临床使用不仅药效降低，而且还可增加过敏。目前，达倍宁（10%阿莫西林可溶性粉）的工艺，已实现了溶解不降解，经试验证实在正常使用中，30℃ 及以下水中溶解24小时含量几乎无变化，提示临床24小时内饮用完毕不影响疗效。（——详见《四川畜牧兽医》2016年第8期P24）。
02、制成盐类
例如：甲氧苄啶（TMP）是一种磺胺增效剂，不溶于水，把TMP做成乳酸TMP可以溶于水。但是乳酸TMP本身无抗菌活性，必须和磺胺药如磺胺间甲氧嘧啶钠、磺胺氯达嗪钠配伍才起到增效作用，这时候矛盾产生了：乳酸TMP是酸性的，磺胺氯达嗪钠是碱性盐，酸碱放在一起配伍，各自不适应对方的PH范围，只能沉淀了。如何解决这个问题？就不能通过成盐的方法，必须选用其它方法。目前，康美达（62.5%磺胺氯达嗪钠+12.5%TMP）完美地解决了TMP难溶的问题，临床使用既可拌料也可饮水，溶得非常清澈，是市场上同类产品中水溶最好的。这是表观看到的，实际上，它还有更重要的药代学意义：实现TMP和磺胺氯达嗪钠在动物体内同步吸收，同步到达血药峰值，以确保协同抑菌效果。因为药物吸收的主要部位在小肠前端，假如TMP不溶解或溶得太慢，当TMP随着胃肠蠕动经过小肠的时候它还没有溶解或溶解不完全，随即被推送到消化道后端去了，整体减少了吸收的机会，降低了生物利用度。
03、应用增溶、助溶剂
增溶是在难溶性药物水溶液中加入表面活性剂，当表面活性剂达到一定浓度时自发形成胶束，药物被包裹于其中使溶解度增加，稳定性也提高。许多药物如挥发油，脂溶性维生素，生物碱等用此方法提高溶解度。助溶是在溶液中加入第三种物质以增加难溶性药物溶解度的方法。
04、制成前体药
通过成酯、成盐或进行分子结构修饰形成亲水性前体药物，可增加难溶性药物的水溶性，前体药物在体内经过酶解或水解等作用转化为原药而发挥疗效。例如：先灵葆雅的公开专利，氟苯尼考琥珀酸盐就是利用这样一个原理。但是，这种工艺技术成本太高，目前还不适合用于临床。福宁精品（10%/20%氟苯尼考可溶性粉）通过多种方法组合，实现了溶解度比常规剂量提高20倍，药效提高但成本可控，目前倍受规模养殖的青睐。
05、制备包合物
环糊精类辅料的化学分子结构中有空洞，例如β-CD的空洞大小约0.78纳米，药物分子可以“躲”到这个空洞里（也是足够小，小到纳米级别了）称为“包合”，难溶性药物被亲水的环糊精衍生物包合过后，可以提高溶解度和稳定性。缺点也是目前工艺成本相对较高。如：吲哚美辛是一种良好的非甾体抗炎药，但在水中溶解度差，胃肠道反应大，经过β-CYD包合后可改进溶出度和提高生物利用度。
06、制备固体分散物
药物以分子、胶态、无定形等状态分散在另一固态载体中形成的分散体系为固体分散体系（也叫固体溶液）。注意到没有，这里面，药物也是被弄到最细小，小到什么程度？小到分子状态。因为这样，才会借助载体的亲水性，溶解溶出最快。亲水的固态载体主要有PEG类、聚维酮类、表面活性剂类、糖类、醇类等。
07、其他
改变晶型：同一药物，晶型不同，导致的晶格能不同，溶解速度和溶解度也不同。晶型非常重要，这也是为什么不同厂家生产的同一药物疗效会有差异的深层次原因之一。举例：维生素B2有三种不同的晶型，在水中的溶解度分别为60、80、120mg/L。
其他还有很多高端的难溶性药物技术，比如在难溶性药物分子结构上导入亲水基团；将难溶性药物制成脂质体、纳米乳、纳米粒、胶束等，都是提高生物利用度的新型技术。
提高难溶性药物的溶解度有什么意义？
最直观的就是使用更方便了，过去只能拌饲料的，现在直接加到饮用水里面就好了，特别是畜禽生病不吃料的时候，通过饮水给药很快达到治疗目的。
这是看得到的，其实还有看不到的、隐含在背后的重大意义——通过提高溶解度，进而提高了生物利用度，这意味着疗效的提高。这才是终极目标。
什么是生物利用度？为什么提高溶解度能够提高生物利用度和疗效？
生物利用度，就是药物吸收进入血液循环的程度和速度。比如抗生素药物，是通过血液的流动把它们运送到身体各个器官进行杀菌的，但如果药物吸收进入血液的速度慢了，浓度低了，是不是意味着达不到杀菌浓度了？
那这个口服药物本来是吃到胃肠道的，又怎样被吸收到血液里面去的呢？吃进去的固体药物，它们首先溶解到胃肠液里，在液体里以极小的化学分子存在，小到什么程度？小到肉眼看不见，小到纳米级别，这样才能一个个地穿透胃肠道的粘膜，进入微血管，汇集到血流里。难溶性药物，如果溶不入胃肠液里，尽管是一颗颗细粉，但在微观的世界里，它们已经俨然是一个个“庞然大物”，体积太大无法穿透胃肠黏膜被吸收，最后，随着粪便被排出体外了。或溶解得太慢，还没来得及被吸收就随着胃肠蠕动随粪便排出去了。
所以：提高难溶性药物溶解的速度和程度，进而能提高吸收的速度和程度，进而提高生物利用度，最终提高疗效。
当然，也并非所有药物只要溶解了就吸收了，也存在一些“高溶解、低透膜性”的，比如氨基糖甙类的抗生素，庆大霉素不溶解，即使通过成盐方式把它制成水溶的硫酸庆大霉素，它仍然还是无法穿透胃肠黏膜实现吸收。因为它们属于“低透膜性”药物。所以它们口服给药仅适合用于肠道杀菌，不能用于全身感染的治疗，全身治疗必须打针才可以。
总而言之，对于没有“低透膜性”缺陷的药物，只要提高溶解度了，就能实现提高吸收和利用度。
常见的提高难溶性药物溶解度的方法和应用有哪些？
01、调节PH值
调节PH值，增加可解离的弱酸、弱碱药物的解离度是一种简单有效而常用的增溶方法之一。比如：恩诺沙星不溶于水，通过调节恩诺沙星在水溶液中的PH至酸性或碱性都可以实现溶解澄清的目的。但是，有些药物通过这个方法实现溶解是不科学的。比如阿莫西林，有些兽药厂通过添加碳酸氢钠、碳酸钠助溶的方法来制备阿莫西林可溶性粉。阿莫西林属于β-内酰胺类抗生素，过酸、过碱环境中都易遭到水解破坏失效，而碳酸钠、碳酸氢钠为碱性物，提高溶液的PH，则加快了阿莫西林的水解破坏及过敏性物质的产生，临床使用不仅药效降低，而且还可增加过敏。目前，达倍宁（10%阿莫西林可溶性粉）的工艺，已实现了溶解不降解，经试验证实在正常使用中，30℃ 及以下水中溶解24小时含量几乎无变化，提示临床24小时内饮用完毕不影响疗效。（——详见《四川畜牧兽医》2016年第8期P24）。
02、制成盐类
例如：甲氧苄啶（TMP）是一种磺胺增效剂，不溶于水，把TMP做成乳酸TMP可以溶于水。但是乳酸TMP本身无抗菌活性，必须和磺胺药如磺胺间甲氧嘧啶钠、磺胺氯达嗪钠配伍才起到增效作用，这时候矛盾产生了：乳酸TMP是酸性的，磺胺氯达嗪钠是碱性盐，酸碱放在一起配伍，各自不适应对方的PH范围，只能沉淀了。如何解决这个问题？就不能通过成盐的方法，必须选用其它方法。目前，康美达（62.5%磺胺氯达嗪钠+12.5%TMP）完美地解决了TMP难溶的问题，临床使用既可拌料也可饮水，溶得非常清澈，是市场上同类产品中水溶最好的。这是表观看到的，实际上，它还有更重要的药代学意义：实现TMP和磺胺氯达嗪钠在动物体内同步吸收，同步到达血药峰值，以确保协同抑菌效果。因为药物吸收的主要部位在小肠前端，假如TMP不溶解或溶得太慢，当TMP随着胃肠蠕动经过小肠的时候它还没有溶解或溶解不完全，随即被推送到消化道后端去了，整体减少了吸收的机会，降低了生物利用度。
03、应用增溶、助溶剂
增溶是在难溶性药物水溶液中加入表面活性剂，当表面活性剂达到一定浓度时自发形成胶束，药物被包裹于其中使溶解度增加，稳定性也提高。许多药物如挥发油，脂溶性维生素，生物碱等用此方法提高溶解度。助溶是在溶液中加入第三种物质以增加难溶性药物溶解度的方法。
04、制成前体药
通过成酯、成盐或进行分子结构修饰形成亲水性前体药物，可增加难溶性药物的水溶性，前体药物在体内经过酶解或水解等作用转化为原药而发挥疗效。例如：先灵葆雅的公开专利，氟苯尼考琥珀酸盐就是利用这样一个原理。但是，这种工艺技术成本太高，目前还不适合用于临床。福宁精品（10%/20%氟苯尼考可溶性粉）通过多种方法组合，实现了溶解度比常规剂量提高20倍，药效提高但成本可控，目前倍受规模养殖的青睐。
05、制备包合物
环糊精类辅料的化学分子结构中有空洞，例如β-CD的空洞大小约0.78纳米，药物分子可以“躲”到这个空洞里（也是足够小，小到纳米级别了）称为“包合”，难溶性药物被亲水的环糊精衍生物包合过后，可以提高溶解度和稳定性。缺点也是目前工艺成本相对较高。如：吲哚美辛是一种良好的非甾体抗炎药，但在水中溶解度差，胃肠道反应大，经过β-CYD包合后可改进溶出度和提高生物利用度。
06、制备固体分散物
药物以分子、胶态、无定形等状态分散在另一固态载体中形成的分散体系为固体分散体系（也叫固体溶液）。注意到没有，这里面，药物也是被弄到最细小，小到什么程度？小到分子状态。因为这样，才会借助载体的亲水性，溶解溶出最快。亲水的固态载体主要有PEG类、聚维酮类、表面活性剂类、糖类、醇类等。
07、其他
改变晶型：同一药物，晶型不同，导致的晶格能不同，溶解速度和溶解度也不同。晶型非常重要，这也是为什么不同厂家生产的同一药物疗效会有差异的深层次原因之一。举例：维生素B2有三种不同的晶型，在水中的溶解度分别为60、80、120mg/L。
其他还有很多高端的难溶性药物技术，比如在难溶性药物分子结构上导入亲水基团；将难溶性药物制成脂质体、纳米乳、纳米粒、胶束等，都是提高生物利用度的新型技术。
